ORDIN   Nr. 615 din 21 mai 2004

pentru aprobarea Reglementarilor privind implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman

ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII

ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL  NR. 603 din  5 iulie 2004

    Avand in vedere prevederile:
    - Ordonantei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare;
    - Ordonantei Guvernului nr. 125/1998 privind infiintarea, organizarea si functionarea Agentiei Nationale a Medicamentului, aprobata prin Legea nr. 594/2002, cu modificarile si completarile ulterioare,
    vazand Referatul de aprobare al Directiei generale farmaceutice, inspectia de farmacie si aparatura medicala nr. OB.5.859/2004,
    in temeiul Hotararii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea si functionarea Ministerului Sanatatii, cu modificarile ulterioare,

    ministrul sanatatii emite urmatorul ordin:

    Art. 1
    Se aproba Reglementarile privind implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, prevazute in anexa care face parte integranta din prezentul ordin.
    Art. 2
    Agentia Nationala a Medicamentului va duce la indeplinire prevederile prezentului ordin.
    Art. 3
    Prezentul ordin se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.

                           Ministrul sanatatii,
                             Ovidiu Brinzan

    ANEXA 1

                              REGLEMENTARI
privind implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman

    CAP. 1
    Introducere

    Art. 1
    Prezentele reglementari transpun Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European si a Consiliului din 4 aprilie 2001 privind armonizarea legislatiei, reglementarilor si masurilor administrative ale statelor membre, referitoare la implementarea regulilor de buna practica in desfasurarea studiilor clinice efectuate pe medicamente de uz uman.

    CAP. 2
    Principii generale

    Art. 2
    Reglementarile privind autorizarea de punere pe piata, supravegherea, publicitatea, etichetarea si prospectul produselor medicamentoase de uz uman, aprobate prin Ordinul ministrului sanatatii si familiei nr. 263/2003 prevad ca cererea de autorizare de punere pe piata a unui medicament sa fie insotita de documentatie care sa contina informatiile si documentele referitoare la rezultatele testelor si studiilor clinice efectuate cu acest produs si stabilesc reguli uniforme cu privire la constituirea acestei documentatii, precum si la modul lor de prezentare.
    Art. 3
    (1) Principiile de baza recunoscute pentru desfasurarea studiilor clinice la om sunt bazate pe protectia drepturilor omului si a demnitatii umane, vizand aplicarea in domeniul medicinei si biologiei, asa cum este specificat, de exemplu, in versiunea din 1996 a Declaratiei de la Helsinki.
    (2) Protectia participantilor la un studiu clinic este asigurata printr-o evaluare a riscurilor bazata pe rezultatele testelor toxicologice prealabile oricarui studiu clinic, prin controlul exercitat de comisiile de etica si de catre Agentia Nationala a Medicamentului, precum si prin regulile de protectie a datelor personale.
    Art. 4
    (1) Trebuie protejate in special persoanele care nu sunt capabile sa isi exprime consimtamantul legal in cunostinta de cauza pentru participarea la studiile clinice.
    (2) Agentia Nationala a Medicamentului va stabili reglementari in acest sens.
    (3) Asemenea persoane nu pot fi incluse in studii clinice daca aceleasi rezultate se pot obtine folosindu-se persoane capabile sa isi exprime consimtamantul in cunostinta de cauza.
    (4) In mod normal aceste persoane nu trebuie sa fie incluse in studii clinice decat daca exista speranta ca administrarea medicamentului i-ar aduce pacientului un beneficiu direct mai mare decat riscurile la care este expus prin experiment.
    (5) In acelasi timp este indispensabila realizarea de studii clinice in care sunt implicati copii, pentru a se imbunatati tratamentele existente pentru acestia.
    (6) Copiii constituie o populatie vulnerabila care prezinta diferente de dezvoltare psihologica si fiziologica fata de adulti, de aceea este foarte importanta si in beneficiul lor cercetarea legata de varsta si dezvoltare.
    (7) Medicamentele destinate copiilor, inclusiv vaccinurile, trebuie sa fie testate in mod stiintific inainte de a fi utilizate in terapeutica; acest lucru nu se poate realiza decat prin asigurarea ca medicamentele care ar putea avea o valoare clinica importanta la copii sunt studiate integral.
    (8) Studiile clinice cerute in acest scop trebuie efectuate protejandu-se subiectii in mod optim; este deci necesar sa se impuna criterii de protectie a copiilor in timpul studiilor clinice.
    Art. 5
    (1) In cazul celorlalte persoane incapabile sa isi dea consimtamantul, cum ar fi bolnavii dementi, pacientii supusi unui tratament psihiatric etc., includerea lor in studii clinice trebuie sa porneasca de la o baza chiar mai restrictiva.
    (2) Medicamentele testate nu pot fi administrate acestor persoane decat daca exista motive sa se creada ca rezultatul va fi un beneficiu direct pentru pacient, mai mare decat riscurile posibile.
    (3) Pe de alta parte, in asemenea cazuri, consimtamantul scris al reprezentantului legal al pacientului, dat impreuna cu medicul pacientului, este indispensabil inainte de participarea la oricare studiu clinic.
    Art. 6
    Notiunea reprezentant legal poate include persoane fizice sau juridice, o autoritate si/sau un organism prevazute de legislatia nationala in vigoare (Codul familiei, modificat prin Legea nr. 59/1993, publicata in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I, nr. 177 din 26 iulie 1993).
    Art. 7
    (1) Pentru a asigura o protectie optima a sanatatii, nu vor fi desfasurate in Romania teste invechite sau repetitive.
    (2) Armonizarea cerintelor tehnice aplicabile in dezvoltarea medicamentelor trebuie sa se desfasoare, in consecinta, intr-un cadru potrivit, in special cel oferit de Conferinta Internationala pentru Armonizare.
    Art. 8
    In cazul desfasurarii unui studiu clinic in Romania, Agentia Nationala a Medicamentului trebuie sa dispuna de informatii privind continutul, inceputul si terminarea studiului; in cazul unui studiu multicentric este necesar ca toate autoritatile implicate sa aiba acces la aceleasi informatii, cu respectarea regulilor privind confidentialitatea.
    Art. 9
    (1) Studiile clinice reprezinta o activitate complexa, in general cu o durata de unul sau mai multi ani, implicand de obicei numerosi participanti si mai multe locuri de investigatie, frecvent raspandite pe teritoriul mai multor tari.
    (2) De aceea sunt necesare simplificarea si armonizarea prevederilor administrative referitoare la aceste studii, prin stabilirea unei proceduri clare si transparente si prin crearea conditiilor propice unei coordonari eficace a acestor studii clinice intre autoritatile interesate.
    Art. 10
    Este necesar ca Regulile de buna practica de fabricatie (BPF) sa fie aplicate medicamentelor investigate.
    Art. 11
    Trebuie stabilite prevederi speciale pentru etichetarea medicamentelor investigate.
    Art. 12
    (1) Studiile clinice necomerciale realizate de catre cercetatori fara participarea industriei farmaceutice pot fi folositoare pacientilor inclusi.
    (2) De aceea prezentele reglementari trebuie sa tina cont de situatia speciala a studiilor a caror conceptie nu implica manevre speciale de fabricatie sau ambalare, daca aceste studii sunt efectuate cu medicamente care au autorizatie de punere pe piata si sunt fabricate sau importate in conformitate cu prevederile Ordonantei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare, si daca in acestea sunt inclusi pacienti prezentand aceleasi caracteristici cu cele specificate in autorizatia de punere pe piata.
    (3) Etichetarea medicamentelor investigate, destinate acestui tip de studii, trebuie reglementata prin prevederi simplificate cuprinse in anexa nr. 11 la Regulile de buna practica de fabricatie pentru produse medicamentoase - anexa referitoare la medicamentele investigate, aprobate prin Ordinul ministrului sanatatii nr. 1.058/2003.
    Art. 13
    Verificarea respectarii Regulilor de buna practica in studiul clinic si controlul datelor, informatiilor si documentelor in scopul confirmarii faptului ca au fost corect generate, inregistrate si raportate, este indispensabila pentru a se justifica participarea subiectilor umani la studiile clinice.
    Art. 14
    (1) Este necesar ca participantii la studiu sa consimta ca informatiile personale care ii privesc sa fie examinate, in cursul inspectiilor, de catre Agentia Nationala a Medicamentului si persoanele autorizate in acest scop.
    (2) Informatiile personale vor fi tratate ca date strict confidentiale si nu vor fi facute publice.
    Art. 15
    Prezentele reglementari se aplica fara sa contravina prevederilor Legii nr. 677/2001 pentru protectia persoanelor cu privire la prelucrarea datelor cu caracter personal si libera circulatie a acestor date, publicata in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I, nr. 790 din 12 decembrie 2001, si ale Legii drepturilor pacientului nr. 46/2003, publicata in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I, nr. 51 din 29 ianuarie 2003.
    Art. 16
    Este, de asemenea, necesar sa existe prevederi referitoare la monitorizarea reactiilor adverse care se produc in cursul studiilor clinice, care trebuie sa fie efectuata prin respectarea masurilor de supraveghere a medicamentelor prevazute in Ordonanta de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare, in scopul garantarii opririi imediate a oricarui studiu clinic care comporta un nivel de risc inacceptabil.

    CAP. 3
    Domeniu de aplicare

    Art. 17
    (1) Prezentele reglementari stabilesc prevederi specifice referitoare la desfasurarea studiilor clinice, inclusiv a studiilor multicentrice, efectuate pe fiinte umane folosindu-se medicamente, asa cum sunt definite la art. 2 din Ordonanta de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare, in special in ceea ce priveste aplicarea regulilor de buna practica in studiul clinic.
    (2) Prezentele reglementari nu se aplica studiilor noninterventionale.
    Art. 18
    (1) Regulile de buna practica in studiul clinic constituie un ansamblu de cerinte de calitate in domeniile etic si stiintific, recunoscute pe plan international, care trebuie respectate in cursul planificarii, executiei, inregistrarii si raportarii studiilor clinice la om.
    (2) Respectarea acestor reguli garanteaza protejarea drepturilor, sigurantei si confortului participantilor la studii clinice, precum si credibilitatea rezultatelor studiilor clinice.
    Art. 19
    (1) Agentia Nationala a Medicamentului va adopta principiile Regulilor de buna practica in studiul clinic si ghiduri detaliate cu privire la aceste principii si, daca este cazul, acestea vor fi revizuite pentru a se tine cont de progresele stiintifice si tehnice.
    (2) Aceste principii ale Regulilor de buna practica in studiul clinic si ghiduri detaliate de aplicare vor fi aprobate prin ordin al ministrului sanatatii si vor fi publicate in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.
    Art. 20
    Toate studiile clinice, inclusiv studiile de biodisponibilitate si bioechivalenta, vor fi concepute, executate si raportate conform Regulilor de buna practica in studiul clinic.

    CAP. 4
    Definitii

    Art. 21
    In cadrul prezentelor reglementari se aplica urmatoarele definitii:
    a) studiu clinic - orice investigatie efectuata asupra subiectilor umani pentru a descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice si/sau alte efecte farmacodinamice ale unuia ori mai multor medicamente investigate si/sau pentru a identifica orice reactie adversa la unul ori mai multe medicamente investigate si/sau pentru a studia absorbtia, distributia, metabolismul si eliminarea unuia ori mai multor medicamente investigate in vederea evaluarii sigurantei si/sau eficacitatii lor; sunt incluse studiile clinice realizate intr-un centru unic ori in centre multiple, in una sau mai multe tari;
    b) studiu clinic multicentric - studiu clinic efectuat dupa un singur protocol, dar in mai mult decat un singur centru si deci de catre mai mult decat un singur investigator, centrele in care se efectueaza studiul putand sa se gaseasca numai in Romania sau in mai multe tari;
    c) studiu noninterventional - studiu in cadrul caruia medicamentul sau medicamentele sunt prescrise in mod obisnuit in concordanta cu termenii autorizatiei de punere pe piata; folosirea pentru pacient a unei strategii terapeutice date nu este fixata dinainte printr-un protocol de studiu, ci se supune practicii curente, si decizia de a prescrie medicamentul este in mod clar separata de aceea de a include pacientul in studiu; nu trebuie aplicata pacientilor nici o procedura suplimentara de diagnostic sau de supraveghere, iar pentru analiza datelor culese sunt folosite metode epidemiologice;
    d) medicament investigat - forma farmaceutica a unei substante active sau placebo, care se testeaza sau se utilizeaza ca referinta intr-un studiu clinic, inclusiv produsele avand deja autorizatie de punere pe piata, dar care sunt utilizate, prezentate sau ambalate diferit in raport cu forma autorizata ori care sunt utilizate pentru o indicatie neautorizata sau in vederea obtinerii de informatii mai ample asupra formei autorizate;
    e) sponsor - persoana, institutie sau organizatie responsabila de initierea, managementul si/sau finantarea unui studiu clinic;
    f) investigator - un medic sau o persoana care exercita o profesiune agreata in Romania in vederea desfasurarii studiilor clinice, pe baza cunostintelor stiintifice si a experientei in domeniul ingrijirii pacientilor pe care le necesita aceasta; investigatorul este responsabil de desfasurarea studiului clinic intr-un centru, iar daca intr-un centru studiul este realizat de o echipa, investigatorul este conducatorul echipei si poate fi numit investigator principal;
    g) brosura investigatorului - ansamblu de date clinice sau nonclinice privind medicamentul sau medicamentele investigat/investigate si care sunt relevante pentru studiul acestor produse la om;
    h) protocol - document care descrie obiectivul/obiectivele, conceptia, metodologia, aspectele statistice si organizarea studiului; termenul "protocol" acopera protocolul, versiunile sale succesive si amendamentele la acesta;
    i) subiect - persoana care participa la un studiu clinic, fie ca primeste medicamentul investigat, fie ca are rol de martor;
    j) consimtamantul exprimat in cunostinta de cauza - decizie care trebuie sa fie scrisa, datata si semnata, de a participa la un studiu clinic, luata de bunavoie si dupa ce au fost primite toate informatiile necesare despre natura, semnificatia, consecintele si riscurile posibile, precum si documentatia necesara, de catre o persoana capabila sa isi dea consimtamantul sau, daca este vorba despre o persoana care nu este in masura sa o faca, de catre reprezentantul sau legal; daca persoana implicata nu este capabila sa scrie, ea poate sa isi dea, in cazuri exceptionale prevazute de legislatia nationala, consimtamantul oral in prezenta a cel putin un martor;
    k) comisie de etica - organ independent, compus din profesionisti din domeniul sanatatii si din membri care nu sunt medici, insarcinat cu protejarea drepturilor, sigurantei si starii de bine a participantilor la un studiu si cu asigurarea publicului cu privire la aceasta protectie, in special prin formularea unei opinii asupra protocolului studiului, a aptitudinilor investigatorilor si adecvarii facilitatilor, precum si asupra metodelor si documentelor care ar trebui utilizate pentru informarea participantilor la studiu, in vederea obtinerii consimtamantului lor exprimat in cunostinta de cauza;
    l) inspectie - activitate desfasurata de Agentia Nationala a Medicamentului care consta in verificarea oficiala a documentelor, facilitatilor, inregistrarilor, sistemelor de asigurare a calitatii si a oricarui alt element care, in opinia Agentiei Nationale a Medicamentului, are legatura cu studiul clinic si care poate sa aiba loc in centrul unde se desfasoara studiul, in localurile sponsorului si/sau ale organizatiei de cercetare prin contract sau in oricare alta locatie unde Agentia Nationala a Medicamentului considera necesara o inspectie;
    m) eveniment advers - orice manifestare nociva aparuta la un pacient sau participant la un studiu clinic, caruia i s-a administrat un medicament si care nu are neaparat legatura cauzala cu acest tratament;
    n) reactie adversa - orice raspuns nociv si nedorit la un medicament investigat, oricare ar fi doza administrata;
    o) eveniment advers grav sau reactie adversa grava - orice eveniment sau reactie adversa care, oricare ar fi doza, cauzeaza moartea, pune in pericol viata participantului, necesita o spitalizare sau o prelungire a spitalizarii, provoaca un handicap ori o incapacitate, importante sau durabile ori provoaca o anomalie sau o malformatie congenitala;
    p) reactie adversa neasteptata - o reactie adversa a carei natura sau gravitate nu concorda cu informatiile despre produs, de exemplu, brosura investigatorului pentru un produs investigat neautorizat ori rezumatul caracteristicilor produsului in cazul unui produs autorizat.

    CAP. 5
    Protectia subiectilor studiului clinic

    Art. 22
    Agentia Nationala a Medicamentului va elabora reguli detaliate in vederea protejarii de abuzuri a persoanelor care sunt incapabile sa isi exprime consimtamantul in cunostinta de cauza.
    Art. 23
    Un studiu clinic poate fi inceput numai daca:
    a) riscurile si inconvenientele previzibile au fost apreciate comparativ cu beneficiul anticipat pentru subiectul studiului si pentru alti pacienti actuali si viitori; un studiu clinic poate sa inceapa numai daca comisia de etica si Agentia Nationala a Medicamentului au ajuns la concluzia ca beneficiile anticipate pe plan terapeutic si in domeniul sanatatii publice justifica riscurile si poate fi continuat numai daca respectarea acestei exigente este monitorizata permanent;
    b) subiectul studiului sau, atunci cand acesta nu este capabil sa isi exprime consimtamantul in cunostinta de cauza, reprezentantul sau legal a avut posibilitatea, ca urmare a unei discutii prealabile cu investigatorul sau cu un membru al echipei de investigare, sa inteleaga obiectivele, riscurile si inconvenientele studiului, precum si conditiile in care acesta va fi efectuat si, de asemenea, a fost informat asupra drepturilor sale de a se retrage din studiu in orice moment;
    c) sunt garantate drepturile participantului la integritatea fizica si mentala, la intimitate si la protectia datelor care il vizeaza, conform prevederilor Legii nr. 677/2001 si ale Legii nr. 46/2003;
    d) subiectul studiului sau, daca acesta nu este capabil sa isi exprime consimtamantul in cunostinta de cauza, reprezentantul sau legal si-a dat consimtamantul scris dupa ce a fost informat de natura, amploarea, consecintele si riscurile studiului clinic; in cazuri exceptionale, prevazute de legislatia nationala, daca persoana respectiva nu este capabila sa scrie, isi exprima consimtamantul oral in prezenta a cel putin un martor;
    e) subiectul poate sa se retraga din studiul clinic in orice moment, prin revocarea consimtamantului scris si fara a avea de suferit vreun prejudiciu ca urmare a acestui fapt;
    f) s-au luat masuri ca asigurarea sau compensarea sa acopere raspunderea investigatorului si a sponsorului.
    Art. 24
    Ingrijirile medicale acordate subiectilor si deciziile medicale luate cu privire la acestia sunt responsabilitatea unui medic calificat corespunzator.
    Art. 25
    Subiectul trebuie pus in legatura cu un punct de contact de unde poate obtine informatii mai ample.

    CAP. 6
    Studii clinice pe minori

    Art. 26
    In plus fata de oricare alta restrictie pertinenta, un studiu clinic pe minori nu poate fi intreprins decat daca:
    a) a fost obtinut consimtamantul in cunostinta de cauza al parintilor sau al reprezentantului legal; acest consimtamant trebuie sa exprime vointa prezumata a minorului si poate fi retras in orice moment fara ca acesta sa aiba de suferit;
    b) minorul a primit informatii, in functie de capacitatea sa de intelegere, din partea unui personal medico-sanitar cu experienta in lucrul cu minorii, cu privire la studiu, riscuri si beneficii;
    c) dorinta explicita a unui minor, capabil sa isi formeze o opinie si sa evalueze aceste informatii, de a refuza sa participe la studiul clinic sau de a se retrage in orice moment, este luata in considerare de catre investigator ori, acolo unde este cazul, de catre investigatorul principal;
    d) nu este acordat nici un stimulent sau avantaj financiar in afara de compensatii;
    e) se obtin din studiul clinic anumite beneficii directe pentru grupul de pacienti si numai in cazul in care aceste cercetari sunt esentiale pentru validarea datelor obtinute in studii clinice asupra unor persoane capabile sa isi exprime consimtamantul in cunostinta de cauza sau prin alte metode de cercetare; pe langa aceasta, astfel de cercetari trebuie sa fie legate direct de o situatie clinica a minorului respectiv ori sa fie de asa natura incat sa se poata efectua numai pe minori;
    f) au fost urmate ghidurile stiintifice corespunzatoare ale Agentiei Nationale a Medicamentului;
    g) studiile clinice au fost astfel concepute incat sa reduca la minimum durerea, disconfortul, teama si orice alt risc previzibil legat de boala si de nivelul de dezvoltare; atat pragul de risc, cat si nivelul de afectare trebuie sa fie definite in mod expres si monitorizate constant;
    h) protocolul a fost adoptat de o comisie de etica cu competente in pediatrie sau dupa consultarea pe probleme clinice, etice si psihosociale in domeniul pediatriei;
    i) interesele pacientului primeaza intotdeauna asupra celor ale stiintei si societatii.

    CAP. 7
    Studii clinice efectuate asupra incapabililor majori care nu sunt in masura sa isi exprime consimtamantul legal in cunostinta de cauza

    Art. 27
    (1) Toate cerintele relevante enumerate pentru persoanele capabile sa isi exprime consimtamantul legal in cunostinta de cauza se aplica si persoanelor care nu sunt in masura sa isi exprime un astfel de consimtamant, denumite in continuare incapabili majori.
    (2) In afara de aceste cerinte, participarea la un studiu clinic a incapabililor majori care nu si-au exprimat sau nu au refuzat sa isi exprime consimtamantul in cunostinta de cauza inainte de instalarea incapacitatii nu este posibila decat daca:
    a) a fost obtinut consimtamantul in cunostinta de cauza al reprezentantului legal; acest consimtamant trebuie sa exprime vointa prezumata a pacientului si poate fi anulat in orice moment fara ca acesta sa aiba de suferit;
    b) persoana care nu este in masura si isi exprime consimtamantul legal in cunostinta de cauza a primit informatii, in functie de capacitatea sa de intelegere, cu privire la studiu, riscuri si beneficii;
    c) dorinta explicita a unui subiect, capabil sa isi formeze o opinie si sa evalueze aceste informatii, de a refuza sa participe la studiul clinic sau de a se retrage in orice moment, este luata in considerare de catre investigator ori, acolo unde este cazul, de catre investigatorul principal;
    d) nu este acordat nici un stimulent sau avantaj financiar in afara de compensatii;
    e) asemenea cercetari sunt esentiale pentru validarea datelor obtinute in studii clinice asupra unor persoane capabile sa isi exprime consimtamantul in cunostinta de cauza sau prin alte metode de cercetare si se raporteaza direct la o conditie clinica ce pune in pericol viata ori cauzeaza debilitatea de care sufera incapabilul major in cauza;
    f) studiile clinice au fost astfel concepute incat sa reduca la minimum durerea, disconfortul, teama si orice alt risc previzibil legat de boala si de nivelul de dezvoltare; atat pragul de risc, cat si nivelul de afectare trebuie sa fie definite in mod expres si monitorizate constant;
    g) protocolul a fost adoptat de o comisie de etica cu competente in ceea ce priveste boala si populatia in cauza sau dupa consultarea pe probleme clinice, etice si psihosociale legate de boala si populatia in cauza;
    h) interesele pacientului primeaza intotdeauna asupra celor ale stiintei si societatii;
    i) exista speranta justificata ca administrarea medicamentului care trebuie testat ofera un beneficiu mai mare decat riscul pentru pacientul in cauza sau nu prezinta nici un risc.

    CAP. 8
    Comisia de etica

    Art. 28
    (1) In vederea punerii in practica a studiilor clinice trebuie infiintate comisii de etica.
    (2) Comisia de etica are obligatia de a-si formula opinia inaintea inceperii oricarui studiu clinic pentru care a fost solicitata.
    (3) Comisia de etica isi formuleaza opinia tinand cont in special de urmatoarele elemente:
    a) relevanta studiului clinic si proiectul acestuia;
    b) daca evaluarea atat a beneficiilor anticipate, cat si a riscurilor, asa cum este prevazut in art. 23 lit. a), este satisfacatoare si sunt justificate concluziile;
    c) protocolul;
    d) calificarea adecvata a investigatorului si a personalului ajutator;
    e) brosura investigatorului;
    f) calitatea facilitatilor;
    g) daca informatiile scrise care trebuie furnizate, precum si procedura de urmat pentru obtinerea consimtamantului exprimat in cunostinta de cauza, sunt adecvate si complete; este necesara, de asemenea, justificarea cercetarii la persoane incapabile sa-si exprime consimtamantul in cunostinta de cauza conform dispozitiilor cap. IV;
    h) prevederea de indemnizatii sau compensatii cu caracter reparatoriu in caz de prejudicii sau deces, imputabile studiului clinic;
    i) orice asigurare sau indemnizatie care acopera responsabilitatea investigatorului si a sponsorului;
    j) sumele si, atunci cand este cazul, modalitatile de retribuire sau compensare a investigatorilor si subiectilor studiului clinic si elementele relevante ale oricarui contract prevazut intre sponsor si locul studiului;
    k) modalitatile de recrutare a subiectilor.
    Art. 29
    Comisia de etica dispune de un termen maxim de 60 de zile de la data primirii cererii in forma corecta si corespunzatoare, pentru a-si comunica opinia motivata solicitantului, precum si Agentiei Nationale a Medicamentului.
    Art. 30
    (1) In timpul perioadei de examinare a cererii, comisia de etica nu poate formula decat o singura cerere pentru informatii suplimentare la informatiile deja furnizate de solicitant.
    (2) Termenul prevazut la art. 29 este suspendat pana la primirea informatiilor suplimentare.
    Art. 31
    (1) Nu poate fi acordata nici o prelungire a perioadei de 60 de zile la care se face referire la art. 29 decat in cazul unor studii care implica medicamente pentru terapie genica si terapie celulara somatica sau medicamente care contin organisme modificate genetic. In acest caz poate fi acordata o prelungire de maximum 30 de zile.
    (2) Pentru aceste produse, perioada de 90 de zile poate fi prelungita cu 90 de zile suplimentare in cazul in care se consulta un grup sau un comitet de experti.
    (3) Nu exista limitare a termenului de autorizare pentru terapia celulara xenogenica.

    CAP. 9
    Opinia unica

    Art. 32
    Pentru studiile clinice multicentrice limitate la teritoriul Romaniei, Agentia Nationala a Medicamentului trebuie sa stabileasca o procedura care prevede, indiferent de numarul comisiilor de etica, formularea unei opinii unice pentru Romania.
    Art. 33
    In cazul unor studii clinice multicentrice efectuate simultan in mai multe tari va fi formulata cate o singura opinie pentru fiecare tara implicata in studiul clinic respectiv.

    CAP. 10
    Ghiduri detaliate

    Art. 34
    Agentia Nationala a Medicamentului va publica ghiduri detaliate cu privire la formularul de cerere si documentatia care trebuie prezentata in vederea solicitarii opiniei comisiei de etica, in special in ceea ce priveste informatiile oferite subiectilor, precum si masurile adecvate pentru asigurarea protectiei datelor personale.

    CAP. 11
    Inceperea unui studiu clinic

    Art. 35
    Agentia Nationala a Medicamentului trebuie sa ia masurile necesare pentru ca inceperea unui studiu clinic sa se faca urmandu-se procedura prevazuta de prezentul capitol.
    Art. 36
    (1) Sponsorul nu poate incepe un studiu clinic decat dupa emiterea unei opinii favorabile de catre comisia de etica si daca Agentia Nationala a Medicamentului nu a transmis sponsorului obiectii motivate.
    (2) Procedurile care vizeaza luarea acestor decizii pot sa se deruleze in paralel, conform optiunii sponsorului.
    Art. 37
    Inainte de inceperea oricarui studiu clinic, sponsorul este obligat sa prezinte Agentiei Nationale a Medicamentului o cerere de autorizare intr-o forma corecta si corespunzatoare, prin care sa isi exprime intentia de a desfasura studiul clinic.
    Art. 38
    (1) Daca Agentia Nationala a Medicamentului semnaleaza sponsorului ca are obiectii motivate, sponsorul poate, o singura data, sa modifice continutul cererii mentionate la art. 37 pentru a putea lua in considerare obiectiile care i-au fost semnalate.
    (2) Daca sponsorul nu reuseste sa modifice corespunzator cererea, aceasta va fi considerata respinsa si studiul clinic nu poate incepe.
    Art. 39
    (1) Examinarea unei cereri de autorizare in forma corecta si corespunzatoare de catre Agentia Nationala a Medicamentului, asa cum se prevede la art. 37, va fi terminata cat mai repede posibil, fara a depasi 60 de zile.
    (2) Agentia Nationala a Medicamentului poate totusi sa informeze sponsorul, inainte de sfarsitul acestei perioade, ca nu are motive sa nu accepte studiul.
    Art. 40
    (1) Nu poate fi acordata nici o alta prelungire a intervalului, cu exceptia studiilor clinice care implica medicamentele enumerate la art. 42, pentru care poate fi acordata o prelungire de maximum 30 de zile.
    (2) Pentru aceste produse, perioada de 90 de zile poate fi prelungita cu 90 de zile suplimentare in cazul in care se consulta un grup sau un comitet de experti.
    (3) Nu exista limitare a termenului de autorizare pentru terapia celulara xenogenica.
    Art. 41
    Fara sa se contravina celor cuprinse in art. 42, poate fi ceruta o autorizatie scrisa inaintea inceperii studiilor clinice pentru medicamente care nu au autorizatie de punere pe piata conform Ordonantei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare, si care sunt obtinute prin tehnologia ADN recombinat, expresia controlata a genelor care codifica proteine biologic active in celulele procariote si eucariote, inclusiv in celule transformate de mamifere, metode cu anticorpi monoclonali, precum si pentru alte medicamente cu caracteristici speciale, ca de exemplu medicamente ale caror substante active sunt produse biologice de origine umana sau animala ori care contin componente biologice de origine umana sau animala ori a caror fabricatie necesita asemenea componente.
    Art. 42
    (1) Autorizatia scrisa este necesara inaintea inceperii studiilor clinice care implica medicamente pentru terapie genica, terapie celulara somatica, inclusiv pentru terapie celulara xenogenica, precum si pentru toate medicamentele care contin organisme modificate genetic.
    (2) Nu poate fi realizat nici un studiu pentru terapie genetica care are ca rezultat modificarea identitatii genetice a subiectului studiului.
    Art. 43
    Aceasta autorizatie trebuie emisa fara sa contravina prevederilor legislatiei nationale cu privire la utilizarea restransa a microorganismelor modificate genetic si la diseminarea voluntara de organisme modificate genetic in mediul inconjurator.
    Art. 44
    Agentia Nationala a Medicamentului va publica ghiduri detaliate cu privire la:
    a) formularul si continutul cererii la care se face referire la art. 37, precum si documentatia care trebuie prezentata in sprijinul acestei cereri, care trebuie sa justifice calitatea si fabricatia medicamentului investigat, testele toxicologice si farmacologice, protocolul si informatiile clinice referitoare la medicamentul investigat, in special brosura investigatorului;
    b) prezentarea si continutul propunerii de amendament la care se face referire la art. 45 lit. a), referitoare la amendamentele substantiale aduse protocolului;
    c) declaratia privind inchiderea studiului clinic.

    CAP. 12
    Desfasurarea unui studiu clinic

    Art. 45
    Desfasurarea unui studiu clinic poate fi modificata respectandu-se urmatoarele proceduri:
    a) dupa inceperea studiului clinic, sponsorul poate sa faca amendamente la protocol; atunci cand aceste amendamente sunt importante si de natura sa aiba impact asupra sigurantei participantilor sau sa schimbe interpretarea documentelor stiintifice care vin in sprijinul desfasurarii studiului ori daca sunt semnificative din oricare alt punct de vedere, sponsorul va transmite motivele si continutul acestor amendamente la Agentia Nationala a Medicamentului si va informa comisia sau comisiile de etica interesate conform cap. VII si X;
    - pe baza elementelor vizate la cap. VIII art. 28 alin. (3) si in conformitate cu cap. IX, comisia de etica emite o opinie intr-un interval maxim de 35 de zile de la data primirii amendamentului propus in forma corecta si corespunzatoare; daca aceasta opinie nu este favorabila, sponsorul nu poate implementa amendamentul la protocol;
    - daca opinia comisiei de etica este favorabila si daca Agentia Nationala a Medicamentului nu a emis obiectii motivate fata de aceste amendamente importante, sponsorul poate sa continue desfasurarea studiului clinic dupa protocolul amendat; in caz contrar, fie sponsorul tine cont de aceste obiectii si adapteaza in consecinta amendamentul la protocolul respectiv, fie isi retrage propunerea de amendament;
    b) fara sa se contravina prevederilor lit. a) si in functie de circumstante, in special in cazul aparitiei oricarui eveniment nou legat de desfasurarea studiului sau de dezvoltarea medicamentului investigat atunci cand este posibil ca acesta sa puna in pericol siguranta subiectilor, sponsorul si investigatorul vor lua masurile urgente adecvate de siguranta pentru a proteja subiectii de orice risc imediat; sponsorul va informa fara intarziere Agentia Nationala a Medicamentului despre aceste evenimente noi si despre masurile luate si se va asigura ca va fi informata simultan si comisia de etica;
    c) in decurs de 90 de zile de la inchiderea unui studiu clinic, sponsorul trebuie sa anunte Agentia Nationala a Medicamentului, precum si comisia de etica despre faptul ca studiul a fost inchis; daca studiul trebuie inchis mai devreme, acest interval este redus la 15 zile si motivele trebuie clar explicate.

    CAP. 13
    Suspendarea studiului sau incalcari ale prevederilor

    Art. 46
    (1) Daca Agentia Nationala a Medicamentului are motive obiective sa considere ca nu mai sunt intrunite conditiile cererii de autorizare vizate la cap. XI art. 37 sau daca detine informatii care pun la indoiala siguranta ori corectitudinea stiintifica a studiului clinic, Agentia Nationala a Medicamentului poate sa procedeze la suspendarea sau interzicerea studiului in cauza, informand sponsorul despre aceasta.
    (2) Inainte de a lua o astfel de decizie, cu exceptia cazurilor de risc iminent, Agentia Nationala a Medicamentului va cere opinia sponsorului si/sau a investigatorului; aceasta opinie trebuie sa ii fie transmisa in termen de o saptamana. In acest caz, Agentia Nationala a Medicamentului va informa imediat celelalte autoritati competente; in cazul unui studiu multicentric care se desfasoara in mai multe tari, va anunta si comisia de etica despre decizia sa de suspendare sau interzicere a studiului, precum si despre motivele deciziei respective.
    Art. 47
    (1) Daca Agentia Nationala a Medicamentului are motive obiective sa considere ca sponsorul ori investigatorul sau oricare alta persoana implicata in studiu nu isi mai indeplineste obligatiile in conformitate cu prevederile legale, trebuie sa informeze imediat persoana si sa indice masurile pentru a remedia aceasta situatie.
    (2) Agentia Nationala a Medicamentului va informa imediat comisia de etica si celelalte autoritati competente, daca studiul este multicentric si se desfasoara in mai multe tari, despre incalcarea prevederilor legale constatate si masurile de remediere care trebuie luate.

    CAP. 14
    Fabricarea si importul medicamentelor investigate

    Art. 48
    (1) Agentia Nationala a Medicamentului va lua toate masurile necesare pentru ca fabricarea si importul medicamentelor investigate sa fie posibile numai pe baza detinerii unei autorizatii.
    (2) In vederea obtinerii acestei autorizatii, propunatorul si ulterior detinatorul autorizatiei vor trebui sa satisfaca prevederile Ordonantei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare.
    Art. 49
    Agentia Nationala a Medicamentului va lua toate masurile adecvate pentru ca detinatorul autorizatiei la care se face referire in art. 48 sa dispuna permanent si continuu de cel putin o persoana calificata, responsabila mai ales de executarea obligatiilor specificate la art. 50, raspunzand conditiilor prevazute in Regulile de buna practica de fabricatie pentru produse medicamentoase, aprobate prin Ordinul ministrului sanatatii nr. 1.058/2003.
    Art. 50
    Agentia Nationala a Medicamentului va lua toate masurile adecvate pentru ca persoana calificata la care se face referire in Regulile de buna practica de fabricatie pentru produse medicamentoase, fara a se prejudicia relatiile sale cu fabricantul sau cu importatorul, sa aiba responsabilitatea de a asigura:
    a) in cazul medicamentelor investigate fabricate in Romania, ca fiecare serie de medicament a fost fabricata si controlata conform prevederilor Regulilor de buna practica de fabricatie pentru produse medicamentoase, cu specificatiile produsului si cu informatiile notificate in conformitate cu art. 37;
    b) in cazul medicamentelor investigate fabricate intr-o terta tara, ca fiecare serie de fabricatie a fost fabricata si controlata dupa reguli de buna practica de fabricatie cel putin echivalente cu cele prevazute in Regulile de buna practica de fabricatie pentru produse medicamentoase, conform specificatiilor produsului, si ca fiecare serie de fabricatie a fost controlata conform informatiilor notificate in conformitate cu art. 37;
    c) in cazul unui medicament investigat care este un produs comparator provenind dintr-o tara terta si are o autorizatie de punere pe piata, atunci cand nu poate fi obtinuta o documentatie care sa ateste ca fiecare serie de fabricatie a fost fabricata in conditii cel putin echivalente cu cele prevazute de Regulile de buna practica de fabricatie pentru produse medicamentoase la care s-a facut referire anterior, ca fiecare serie de fabricatie a facut obiectul tuturor analizelor, testelor sau verificarilor relevante si necesare pentru a se confirma calitatea acestora in concordanta cu informatiile notificate in conformitate cu art. 37.
    Art. 51
    (1) Ghidurile detaliate cu privire la elementele care urmeaza a fi luate in considerare in timpul evaluarii produselor in vederea eliberarii seriilor in Romania trebuie sa fie elaborate in conformitate cu Regulile de buna practica de fabricatie pentru produse medicamentoase si in special cu anexa nr. 1 la acestea.
    (2) Aceste ghiduri vor fi aprobate prin ordin al ministrului sanatatii si vor fi publicate in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.
    Art. 52
    (1) In toate cazurile, persoana calificata trebuie sa ateste intr-un registru sau document echivalent ca fiecare serie de fabricatie corespunde prevederilor prezentului articol.
    (2) Registrul mentionat sau documentul echivalent trebuie tinut la zi cu operatiile desfasurate si pus la dispozitie Agentiei Nationale a Medicamentului pentru o perioada de cel putin 5 ani.

    CAP. 15
    Etichetarea

    Art. 53
    Informatiile care vor trebui sa figureze in limba romana pe ambalajul exterior al medicamentelor investigate sau, atunci cand nu exista ambalaj exterior, pe ambalajul primar vor fi publicate de catre Agentia Nationala a Medicamentului in Regulile de buna practica de fabricatie pentru produse medicamentoase.
    Art. 54
    Pe langa aceasta, Regulile de buna practica de fabricatie vor stabili prevederi adecvate in legatura cu etichetarea medicamentelor investigate destinate studiilor clinice avand caracteristicile urmatoare:
    a) conceptia studiului nu cere procese speciale de fabricatie sau ambalare;
    b) studiul este realizat cu medicamente care, in tarile implicate in acest studiu, au autorizatie de punere pe piata in sensul Ordonantei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999, aprobata cu modificari si completari prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare, si sunt fabricate sau importate conform prevederilor din ordonanta de urgenta a Guvernului mentionata mai sus;
    c) pacientii care participa la studiu prezinta caracteristicile care corespund indicatiilor terapeutice precizate in autorizatia de punere pe piata a produsului.

    CAP. 16
    Verificarea conformitatii medicamentelor investigate cu Regulile de buna practica in studiul clinic si cu Regulile de buna practica de fabricatie

    Art. 55
    Pentru a verifica respectarea prevederilor referitoare la Regulile de buna practica in studiul clinic si la Regulile de buna practica de fabricatie, Agentia Nationala a Medicamentului desemneaza in acest scop inspectori insarcinati cu inspectarea locurilor implicate in desfasurarea unui studiu clinic si mai ales locul sau locurile unde se desfasoara studiul clinic, locul de fabricatie al medicamentului investigat, orice laborator de analiza folosit pentru studiul clinic si/sau localurile sponsorului.
    Art. 56
    (1) Dupa inspectie trebuie pregatit un raport de inspectie.
    (2) Acest raport trebuie pus la dispozitie sponsorului, asigurandu-se protectie elementelor confidentiale; raportul poate fi pus la dispozitie celorlalte tari implicate, daca studiul este multicentric si se desfasoara in mai multe tari, si comisiei de etica.
    Art. 57
    Agentia Nationala a Medicamentului va publica ghiduri detaliate privind documentatia referitoare la studiul clinic, care constituie dosarul de baza al studiului, metodele de arhivare, calificarea inspectorilor si procedurile de inspectie destinate verificarii conformitatii studiului clinic in cauza cu prezentele reglementari.

    CAP. 17
    Notificarea evenimentelor adverse

    Art. 58
    (1) Investigatorul trebuie sa anunte imediat sponsorului toate evenimentele adverse grave, cu exceptia celor care sunt clasificate in protocol sau in brosura investigatorului in grupul celor care nu necesita o raportare imediata.
    (2) Raportarea imediata va fi urmata de rapoarte scrise detaliate.
    (3) In acest raport imediat, precum si in rapoartele ulterioare, subiectii vor fi identificati prin codul numeric unic al studiului.
    Art. 59
    Evenimentele adverse si/sau rezultatele analizelor anormale definite in protocol ca fiind determinante pentru evaluarea sigurantei vor fi aduse la cunostinta sponsorului conform cerintelor de raportare si in functie de termenele specificate de protocol.
    Art. 60
    In cazul raportarii decesului unui subiect, investigatorul va comunica sponsorului si comisiei de etica toate informatiile suplimentare cerute.
    Art. 61
    Sponsorul trebuie sa pastreze inregistrari detaliate ale tuturor evenimentelor adverse care ii sunt aduse la cunostinta de investigator sau investigatori; aceste inregistrari vor fi transmise tarilor pe teritoriul carora se desfasoara studiul clinic, daca acestea le cer.

    CAP. 18
    Notificarea reactiilor adverse grave

    Art. 62
    (1) Sponsorul se va asigura ca toate informatiile importante cu privire la reactiile adverse grave neasteptate suspectate care produc moartea sau ameninta viata sunt inregistrate si notificate cat mai repede posibil autoritatilor competente din toate tarile interesate, precum si comisiei de etica, in maximum 7 zile din momentul in care sponsorul a luat cunostinta de acest caz, si ca informatiile relevante ulterioare vor fi apoi comunicate intr-un nou interval de 8 zile.
    (2) Toate celelalte reactii adverse grave neasteptate suspectate vor fi aduse la cunostinta autoritatilor competente interesate, precum si comisiei de etica, cat mai repede posibil, dar nu mai tarziu de 15 zile de la data la care sponsorul a aflat intaia oara despre eveniment.
    (3) Agentia Nationala a Medicamentului se va asigura ca toate reactiile adverse grave neasteptate suspectate ale unui medicament investigat care i-au fost aduse la cunostinta vor fi inregistrate.
    (4) Sponsorul ii va informa, de asemenea, pe toti investigatorii.
    Art. 63
    O data pe an pe timpul intregii durate a studiului clinic, sponsorul trebuie sa furnizeze Agentiei Nationale a Medicamentului si comisiei de etica o lista cu toate reactiile adverse grave suspectate survenite in aceasta perioada, precum si un raport cu privire la siguranta participantilor.

    CAP. 19
    Ghiduri cu privire la modul de raportare a reactiilor adverse

    Art. 64
    Agentia Nationala a Medicamentului va publica ghiduri privitoare la colectarea, verificarea si prezentarea rapoartelor asupra evenimentelor/reactiilor adverse, precum si procedurile de decodificare pentru reactiile adverse grave neasteptate.

    CAP. 20
    Dispozitii generale

    Art. 65
    (1) Prezentele reglementari nu vor prejudicia responsabilitatea civila si penala a sponsorului sau a investigatorului.
    (2) In vederea acestui fapt, sponsorul sau un reprezentant legal al sponsorului trebuie sa fie stabilit in Romania.
    Art. 66
    Medicamentele investigate si, atunci cand este cazul, dispozitivele utilizate pentru a le administra sau cele necesare conform protocolului studiului clinic sunt furnizate gratuit de sponsor; Agentia Nationala a Medicamentului va fi informata cu privire la astfel de situatii.

    CAP. 21
    Adaptarea la progresul stiintific si tehnic

    Art. 67
    Prezentele reglementari vor fi actualizate ori de cate ori este necesar pentru a fi adaptate la progresul stiintific si tehnic.