ORDIN   Nr. 615 din 1 iunie 2010

privind modificarea Normelor si protocoalelor analitice, farmacotoxicologice si clinice referitoare la testarea medicamentelor, aprobate prin Ordinul ministrului sanatatii publice nr. 906/2006

ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII

ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL  NR. 376 din 7 iunie 2010

Văzând Referatul de aprobare al Direcţiei politica medicamentului nr. Cs. A. 5.522/2010,

având în vedere prevederile:

- titlului XVII „Medicamentul" din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare;

- Ordonanţei Guvernului nr. 125/1998 privind înfiinţarea, organizarea şi funcţionarea Agenţiei Naţionale a Medicamentului, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 594/2002, cu modificările şi completările ulterioare,

în temeiul art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu completările ulterioare,

ministrul sănătăţii emite următorul ordin:

Art. I. - Partea a IV-a „Medicamente pentru terapii avansate" din Normele şi protocoalele analitice, farmacotoxicologice şi clinice referitoare la testarea medicamentelor, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii publice nr. 906/2006, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 706 din 17 august 2006, se modifică potrivit anexei care face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. II. -Agenţia Naţională a Medicamentului va duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. III. - Prezentul ordin intră în vigoare în 10 zile de la data publicării în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Art. IV. - Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Prezentul ordin transpune prevederile Directivei 2009/120/CE a Comisiei din 14 septembrie 2009 de modificare a Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European şi a Consiliului de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman în ceea ce priveşte medicamentele pentru terapii avansate, publicată în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene nr. L242 din 15 septembrie 2009.

Ministrul sanataţn,

Cseke Attila

ANEXĂ

PARTEA a IV-a

Medicamente pentru terapii avansate

1. INTRODUCERE

Cererile de autorizare de punere pe piaţă a medicamentelor pentru terapii avansate, definite la art. 2 alin. (1) lit. (a) din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007 al Parlamentului European şi al Consiliului din 13 noiembrie 2007 privind medicamentele pentru terapie avansată şi de modificare a Directivei 2001/83/CE şi a Regulamentului (CE) nr. 726/2004, trebuie să respecte cerinţele privind formatul (modulele 1, 2, 3, 4 şi 5) descrise în partea I a prezentelor norme şi protocoale.

Se aplică cerinţele tehnice pentru modulele 3, 4 şi 5 privind medicamentele biologice descrise în partea I. Cerinţele specifice privind medicamentele pentru terapii avansate descrise în secţiunile 3, 4 şi 5 explică modul în care cerinţele prevăzute în partea I se aplică medicamentelor pentru terapii avansate. In plus, acolo unde este cazul şi ţinându-se seama de specificul medicamentelor pentru terapii avansate, au fost stabilite cerinţe suplimentare.

Datorită naturii specifice a medicamentelor pentru terapii avansate, se poate aplica o abordare în funcţie de riscuri pentru a determina cantitatea de date clinice, nonclinice şi de calitate care trebuie incluse în cererea de autorizare de punere pe piaţă, în conformitate cu ghidurile ştiinţifice privind calitatea, siguranţa şi eficacitatea medicamentelor menţionate la pct. 6 din „Introducere şi principii generale".

Analiza riscurilor poate acoperi întregul proces de dezvoltare a produsului. Factorii de risc care pot fi luaţi în considerare includ: originea celulelor (autologe, alogene, xenogene), capacitatea de proliferare şi/sau diferenţiere şi de iniţiere a unui răspuns imun, nivelul de manipulare celulară, combinarea celulelor cu molecule bioactive sau materiale structurale, natura medicamentelor pentru terapie genică, gradul competenţei de replicare a virusurilor sau microorganismelor utilizate in vivo, nivelul de integrare a secvenţelor de acizi nucleici sau a genelor în genom, funcţionalitatea pe termen lung, riscul de oncogenicitate şi modul de administrare sau utilizare. De asemenea, analiza riscurilor poate lua în considerare datele clinice şi nonclinice disponibile sau experienţa relevantă cu alte medicamente pentru terapii avansate înrudite. Orice abatere de la cerinţele prezentelor norme şi protocoale va fi justificată ştiinţific în modulul 2 din dosarul de cerere. Analiza riscurilor descrisă mai sus va fi, de asemenea, inclusă şi descrisă, după caz, în modulul 2. In această situaţie, se vor discuta metodologia urmată, natura riscurilor identificate şi implicaţiile abordării în funcţie de riscuri pentru programul de dezvoltare şi evaluare şi se vor descrie orice abateri de la cerinţele prezentelor norme şi protocoale care decurg din analiza riscurilor.

2.  DEFINIŢII

In sensul prezentelor norme şi protocoale, pe lângă definiţiile stabilite în Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007, se aplică şi definiţiile prevăzute în secţiunile 2.1 şi 2.2.

2.1.  Medicament pentru terapie genică

Medicament pentru terapie genică înseamnă un medicament biologic cu următoarele caracteristici:

a) conţine o substanţă activă care include sau se compune dintr-un acid nucleic recombinant utilizat la om sau administrat acestuia, cu scopul de a ajusta, repara, înlocui, adăuga sau elimina o exprimare genetică;

b)  efectul său terapeutic, profilactic sau de diagnostic este direct asociat cu secvenţa de acid nucleic recombinant pe care o conţine sau cu produsul exprimării genetice a acestei secvenţe. Medicamentele pentru terapie genică nu includ vaccinurile împotriva bolilor infecţioase.

2.2.  Medicament pentru terapie celulară somatică

Medicament pentru terapie celulară somatică înseamnă un medicament biologic cu următoarele caracteristici:

a) conţine sau se compune din celule ori ţesuturi care au fost supuse unei manipulări substanţiale, astfel încât au fost modificate caracteristicile biologice, funcţiile fiziologice sau proprietăţile structurale relevante pentru utilizarea clinică specifică, ori din celule sau ţesuturi care nu sunt destinate utilizării pentru aceeaşi funcţie esenţială/aceleaşi funcţii esenţiale la primitor şi la donator;

b) este prezentat ca având proprietăţi sau este utilizat la om ori administrat acestuia pentru tratarea, prevenirea sau diagnosticarea unei boli prin acţiunea farmacologică, imunologică ori metabolică a celulelor şi ţesuturilor sale.

In sensul lit. a), nu sunt considerate manipulări substanţiale în special manipulările enumerate în anexa I la Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007.

3.  CERINŢE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 3

3.1. Cerinţe specifice privind toate medicamentele pentru terapii avansate

Se va furniza o descriere a sistemului de trasabilitate pe care deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă intenţionează să îl instituie şi să îl menţină pentru a asigura trasabilitatea medicamentului individual, a materiilor de start şi a materiilor prime utilizate, incluzând toate substanţele care intră în contact cu celulele sau ţesuturile pe care le poate conţine, pe parcursul proceselor de aprovizionare de la surse, fabricare, ambalare, depozitare, transport şi livrare către spitalul, instituţia sau cabinetul particular în care se utilizează produsul.

Sistemul de trasabilitate va fi complementar şi compatibil cu cerinţele prevăzute în Directiva 2004/23/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 31 martie 2004 privind stabilirea unor standarde de calitate şi securitate pentru donarea, obţinerea, testarea, prelucrarea, conservarea, stocarea şi distribuirea de celule şi ţesuturi umane, în ceea ce priveşte celulele şi ţesuturile umane, altele decât celulele sanguine, precum şi cu Directiva 2002/98/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 27 ianuarie 2003 privind stabilirea standardelor de calitate şi securitate pentru recoltarea, controlul, prelucrarea, stocarea şi distribuirea sângelui uman şi a componentelor sangvine şi de modificare a Directivei 2001/83/CE, în ceea ce priveşte celulele sanguine umane.

3.2. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie genică

3.2.1.  Introducere: produs finit, substanţă activă şi materii prime

3.2.1.1.  Medicament pentru terapie genică care conţine una sau mai multe secvenţe de acid nucleic recombinant ori unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic

Produsul finit este format din una sau mai multe secvenţe de acid nucleic ori din unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic, fiind formulat în recipientul său final destinat pentru utilizarea medicală specifică. Produsul finit poate fi combinat cu un dispozitiv medical sau cu un dispozitiv medical implantabil activ.

Substanţa activă se compune din una sau mai multe secvenţe de acid nucleic ori din unul sau mai multe microorganisme ori virusuri modificate genetic.

3.2.1.2.  Medicament pentru terapie genică care conţine celule modificate genetic

Produsul finit este format din celule modificate genetic formulate în recipientul final destinat pentru utilizarea medicală specifică. Produsul finit poate fi combinat cu un dispozitiv medical sau cu un dispozitiv medical implantabil activ.

Substanţa activă se compune din celule modificate genetic cu ajutorul unuia dintre produsele descrise în secţiunea 3.2.1.1.

3.2.1.3.  In cazul medicamentelor formate din virusuri sau vectori virali, materiile prime sunt componentele din care se obţine vectorul viral, respectiv sursa principală a vectorului viral ori plasmidele utilizate la transfecţia celulelor de împachetare şi a băncii de celule master a liniei celulare de împachetare.

3.2.1.4.  In cazul produselor formate din plasmide, vectori nevirali şi unul sau mai multe microorganisme modificate genetic, altele decât viruşii sau vectorii virali, materiile prime sunt componentele utilizate pentru generarea celulei producătoare, respectiv plasmida, bacteriile-gazdă şi banca de celule maşter a celulelor microbiene recombinante.

3.2.1.5. In cazul celulelor modificate genetic, materiile prime sunt componentele folosite la obţinerea celulelor modificate genetic, respectiv materiile prime pentru producerea vectorului, vectorul şi celulele umane sau animale. Principiile de bună practică de fabricaţie se aplică începând de la sistemul băncii utilizate pentru producerea vectorului.

3.2.2.  Cerinţe specifice

Pe lângă cerinţele menţionate la secţiunile 3.2.1 şi 3.2.2 ale părţii I, se aplică şi următoarele cerinţe:

a) Trebuie furnizate informaţii cu privire la toate materiile prime folosite la fabricarea substanţei active, incluzând produsele necesare pentru modificarea genetică a celulelor umane   sau animale şi, după caz, pentru cultivarea şi conservarea ulterioară a celulelor modificate genetic, luând în considerare eventuala absenţă a etapelor de purificare.

b) Pentru medicamentele care conţin un microorganism sau un virus, trebuie furnizate date privind modificarea genetică, analiza secvenţelor, atenuarea virulenţei, tropismul pentru anumite ţesuturi şi tipuri de celule, dependenţa de ciclul celular a microorganismului sau virusului, patogenitatea şi caracteristicile tulpinii parentale.

c)  Impurităţile aferente procesului şi impurităţile aferente medicamentului trebuie descrise în secţiunile relevante din dosar, cu accent special pe contaminanţii virali cu competenţă de replicare dacă vectorul este conceput să nu deţină competenţă de replicare.

d) Pentru plasmide, trebuie realizată cuantificarea diferitelor forme de plasmidă pe toată perioada de valabilitate a medicamentului.

e)   Pentru celulele modificate genetic, trebuie testate caracteristicile celulelor înainte şi după modificarea genetică, precum şi înainte şi după orice proceduri ulterioare de congelare/depozitare.

Pe lângă cerinţele specifice medicamentelor pentru terapie genică, celulelor modificate genetic li se aplică şi cerinţele de calitate privind medicamentele pentru terapie celulară somatică şi produsele obţinute prin inginerie tisulară (a se vedea secţiunea 3.3).

3.3. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie celulară somatică şi produsele obţinute prin inginerie tisulară

3.3.1.  Introducere: produs finit, substanţă activă şi materii prime

Produsul finit este format din substanţa activă preparată în recipientul său primar destinat pentru utilizarea medicală specifică şi în asocierea sa finală pentru medicamente combinate pentru terapii avansate.

Substanţa activă se compune din celulele şi/sau ţesuturile obţinute prin inginerie genetică.

Se consideră materii prime şi alte substanţe (de exemplu, scheme, matrice, dispozitive, biomateriale, biomolecule şi/sau alte componente) care sunt combinate cu celulele manipulate din care fac parte integrantă, chiar dacă nu sunt de origine biologică. Materialele utilizate în timpul fabricării substanţei active (de exemplu, medii de cultură, factori de creştere) şi care nu sunt prevăzute a face parte din substanţa activă sunt considerate materii prime.

3.3.2.  Cerinţe specifice

Pe lângă cerinţele menţionate la secţiunile 3.2.1 şi 3.2.2 ale părţii I , se aplică şi următoarele cerinţe: 3.3.2.1. Materii prime

a) Trebuie furnizate informaţii sintetice cu privire la donarea, obţinerea şi testarea de ţesuturi şi celule umane utilizate ca materii prime şi produse în conformitate cu Directiva 2004/23/CE. Dacă se folosesc ca materii prime celule sau ţesuturi bolnave (de exemplu, ţesuturi canceroase), utilizarea acestora trebuie justificată.

b) Dacă sunt amestecate populaţii de celule alogene, trebuie descrise strategiile de amestecare şi măsurile de asigurare a trasabilităţii.

c) Potenţiala variabilitate introdusă prin ţesuturile şi celulele umane sau animale este considerată drept parte din validarea procesului de fabricaţie, caracterizarea substanţei active şi a produsului finit, dezvoltarea de teste de control, stabilirea specificaţiilor şi stabilitatea.

d)  Pentru produsele pe bază de celule xenogene, trebuie furnizate informaţii privind sursa animalelor (cum ar fi originea geografică, date privind creşterea acestora, vârsta), criteriile specifice de acceptare, măsurile de prevenire şi monitorizare a infecţiilor la animalele sursă/donatori, testarea animalelor pentru depistarea agenţilor infecţioşi, incluzând microorganisme şi virusuri cu transmitere verticală, şi dovezi ale adecvării unităţilor în care sunt ţinute animalele.

e) Pentru produsele pe bază de celule derivate din animale modificate genetic, trebuie descrise caracteristicile specifice ale celulelor asociate cu modificarea genetică. De asemenea, trebuie furnizate o descriere detaliată a metodei de creare şi o caracterizare a animalului transgenic.

f) Pentru modificarea genetică a celulelor se aplică cerinţele tehnice prevăzute la secţiunea 3.2.

g) Trebuie să se descrie şi să se justifice schema de testare a oricăror substanţe suplimentare (scheme, matrice, dispozitive, biomateriale, biomolecule sau alte componente), care sunt combinate cu celule obţinute prin inginerie din care fac parte integrantă.

h) Pentru scheme, matrice şi dispozitive care se încadrează în definiţia unui dispozitiv medical sau a unui dispozitiv medical implantabil activ, trebuie furnizate informaţiile menţionate la secţiunea 3.4, pentru evaluarea medicamentului combinat pentru terapii avansate.

3.3.2.2.  Procesul de fabricaţie

a) Procesul de fabricaţie trebuie validat pentru a se asigura consecvenţa loturilor şi proceselor, integritatea funcţională a celulelor pe toată durata procesului de fabricaţie şi a transportului până în momentul aplicării sau administrării şi adecvarea stării de diferenţiere.

b)  Dacă celulele sunt cultivate direct în interior sau pe o matrice, o schemă sau un dispozitiv, trebuie furnizate informaţii cu privire la validarea procesului de cultivare a celulelor, sub aspectul creşterii celulelor, funcţionării şi integrităţii combinaţiei.

3.3.2.3. Caracterizare şi strategie de control

a)   Trebuie furnizate informaţii relevante cu privire la caracterizarea populaţiei de celule sau a combinaţiei de celule sub aspectul identităţii, purităţii (de exemplu, agenţi microbieni şi contaminanţi celulari accidentali), viabilităţii, potentei, cariologiei, oncogenicităţii şi conformităţii pentru utilizarea medicală specifică. Trebuie să se demonstreze stabilitatea genetică a celulelor.

b) Trebuie furnizate informaţii calitative şi, dacă este posibil, cantitative despre impurităţile aferente produsului şi procesului, precum şi despre orice material care poate introduce produse de degradare în timpul fabricării. Gradul de determinare a impurităţilor trebuie justificat.

c)  Dacă anumite teste pentru eliberarea seriilor nu pot fi efectuate pe substanţa activă sau pe produsul finit, ci doar pe intermediari-cheie şi/sau ca teste în timpul procesului, acest lucru trebuie justificat.

d) In cazul în care sunt prezente molecule biologic active (cum ar fi factori de creştere, citokine) drept componente ale produsului pe bază de celule, trebuie furnizată o caracterizare a impactului şi interacţiunii acestora cu alte componente ale substanţei active.

e) In cazul în care o structură tridimensională face parte din funcţia prevăzută, starea de diferenţiere, organizarea structurală şi funcţională a celulelor şi, dacă este cazul, matricea extracelulară generată trebuie incluse în caracterizarea acestor produse pe bază de celule. Dacă este necesar, investigaţiile nonclinice pot completa caracterizarea fizico-chimică.

3.3.2.4.  Excipienţi

Excipientului utilizat/Excipienţilor utilizaţi în medicamentele pe bază de celule sau ţesuturi (de exemplu, componentele mediului de transport) li se aplică cerinţele privind excipienţii noi stabilite în partea I, cu excepţia cazului în care există date cu privire la interacţiunile dintre celule sau ţesuturi şi excipienţi.

3.3.2.5. Studii de dezvoltare

Descrierea programului de dezvoltare trebuie să se refere la alegerea materialelor şi proceselor. In special, trebuie discutată integritatea populaţiei de celule, aşa cum apar în formula finală.

3.3.2.6.  Materiale de referinţă

Trebuie să se documenteze şi să se caracterizeze un standard de referinţă relevant şi specific pentru substanţa activă şi/sau produsul finit.

3.4. Cerinţe specifice privind dispozitivele medicale care conţin medicamente pentru terapii avansate

3.4.1. Dispozitive medicale care conţin medicamente pentru terapii avansate menţionate la art. 7 din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007

Trebuie furnizată o descriere a caracteristicilor fizice şi a performanţelor produsului, precum şi o descriere a metodelor de concepere a produsului.

Trebuie descrise interacţiunea şi compatibilitatea dintre gene, celule şi/sau ţesuturi şi componentele structurale.

3.4.2.  Medicamentele combinate pentru terapii avansate definite la art. 2 alin. (1) lit. (d) din Regulamentul (CE) nr. 1.394/2007

Părţii celulare sau tisulare a medicamentului combinat pentru terapii avansate i se aplică cerinţele specifice privind medicamentele pentru terapie celulară somatică şi produsele obţinute prin inginerie tisulară menţionate la secţiunea 3.3, iar în cazul celulelor modificate genetic se aplică cerinţele specifice privind medicamentele pentru terapie genică menţionate la secţiunea 3.2.

Dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ poate fi parte integrantă din substanţa activă. In cazul în care dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ este combinat cu celulele în timpul fabricării sau al aplicării ori administrării produselor finite, acesta este considerat parte integrantă a produsului finit.

Trebuie furnizate informaţii cu privire la dispozitivul medical sau dispozitivul medical implantabil activ (parte integrantă a substanţei active sau a produsului finit), relevante pentru evaluarea medicamentului combinat pentru terapii avansate. Aceste informaţii includ:

a)  informaţii cu privire la alegerea şi funcţia prevăzută a dispozitivului medical sau a dispozitivului medical implantabil activ şi demonstrarea compatibilităţii dispozitivului cu alte componente ale produsului;

b)  dovezi ale conformităţii părţii de dispozitiv medical cu cerinţele esenţiale prevăzute în anexa I la Directiva 93/42/CEE a Consiliului din 14 iunie 1993 privind dispozitivele medicale sau ale conformităţii părţii de dispozitiv implantabil activ cu cerinţele esenţiale prevăzute în anexa I la Directiva 90/385/CEE a Consiliului din 20 iunie 1990 privind armonizarea legislaţiilor statelor membre referitoare la dispozitivele medicale active implantabile;

c) după caz, dovezi ale conformităţii dispozitivului medical sau a dispozitivului medical implantabil activ cu cerinţele BSE/TSE prevăzute în Directiva 2003/32/CE de instituire a unor specificaţii detaliate privind cerinţele prevăzute de Directiva 93/42/CEE a Consiliului cu privire la dispozitivele medicale fabricate din ţesuturi de origine animală;

d) dacă sunt disponibile, rezultatele oricărei evaluări a părţii de dispozitiv medical sau a părţii de dispozitiv medical implantabil activ realizate de un organism notificat în conformitate cu Directiva 93/42/CEE sau Directiva 90/385/CEE.

Organismul notificat care a efectuat evaluarea menţionată la lit. d) pune la dispoziţie, la cererea autorităţii competente care evaluează cererea, orice informaţii referitoare la rezultatele evaluării în conformitate cu Directiva 93/42/CEE sau Directiva 90/385/CEE. Acestea pot include informaţii şi documente conţinute în solicitarea de evaluare a conformităţii în cauză, în cazul în care aceste informaţii sunt necesare pentru evaluarea în ansamblu a medicamentului combinat pentru terapii avansate.

4. CERINŢE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 4

4.1.   Cerinţe specifice privind toate medicamentele pentru terapii avansate

Este posibil ca cerinţele menţionate în modulul 4 din partea I referitoare la testarea farmacologică şi toxicologică a medicamentelor să nu fie întotdeauna adecvate, din cauza proprietăţilor structurale şi biologice unice şi diverse ale medicamentelor pentru terapii avansate. Cerinţele tehnice prevăzute la secţiunile 4.1, 4.2 şi 4.3 explică modul de aplicare a cerinţelor menţionate în partea I la medicamentele pentru terapii avansate. Acolo unde este cazul şi în funcţie de specificul medicamentelor pentru terapii avansate, s-au stabilit cerinţe suplimentare.

Motivaţia dezvoltării nonclinice şi criteriile utilizate la alegerea speciilor şi modelelor relevante (in vitro şi in vivo) trebuie discutate şi justificate în sumarul nonclinic. Modelul de animal ales/Modelele de animale alese poate/pot include animale imunocompromise, knockout, „umanizate" sau transgenice. Trebuie avute în vedere modele omoloage (de exemplu, celule de la şoarece analizate la şoareci) sau modele de imitare a bolilor, în special pentru studiile de imunogenitate şi imunotoxicitate.

Pe lângă cerinţele prevăzute în partea I, trebuie furnizate şi informaţii cu privire la siguranţa, conformitatea şi biocompatibilitatea tuturor componentelor structurale (cum ar fi matrice, scheme şi dispozitive) şi a oricăror substanţe suplimentare (de exemplu, produse celulare, biomolecule, biomateriale şi substanţe chimice) care sunt prezente în produsul finit. Trebuie să se ţină seama de proprietăţile fizice, mecanice, chimice şi biologice ale acestora.

4.2.   Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie genică

Pentru stabilirea dimensiunii şi a tipului de studii nonclinice necesare  pentru  determinarea  nivelului  adecvat de  date nonclinice privind siguranţa, trebuie să se ţină seama de concepţia şi tipul de medicament pentru terapie genică.

4.2.1. Farmacologie

a) Se furnizează studii in vitro şi in vivo ale acţiunilor asociate cu utilizarea terapeutică propusă (respectiv studii farmacodinamice de confirmare a conceptului), folosind modele şi specii de animale relevante cu scopul de a demonstra că secvenţa de acid nucleic atinge ţinta vizată (organul sau celulele-ţintă) şi îndeplineşte funcţia vizată (nivel de expresie şi activitate funcţională). Se menţionează durata funcţionării secvenţei de acid nucleic şi schema de dozare propusă din studiile clinice.

b)  Selectivitatea ţintei: Dacă medicamentul pentru terapie genică este prevăzut să aibă o funcţionalitate selectivă sau limitată la ţintă, se prezintă studii pentru confirmarea specificităţii şi duratei funcţionalităţii şi activităţii în celulele şi ţesuturile-ţintă.

4.2.2. Farmacocinetică

a)  Studiile de biodistribuţie includ investigaţii referitoare la persistenţă, clearance şi mobilizare. De asemenea, studiile de biodistribuţie vizează şi riscul de transmitere a liniei de germeni.

b)   Se prezintă investigaţii privind excreţia şi riscul de transmitere la terţi, împreună cu evaluarea riscurilor pentru mediu, cu excepţia cazurilor în care în cerere se prezintă o justificare corespunzătoare, pe baza tipului de produs în cauză.

4.2.3.  Toxicologie

a) Trebuie evaluată toxicitatea medicamentului finit pentru terapie genică. In plus, în funcţie de tipul de medicament, trebuie să se aibă în vedere testarea individuală a substanţei active şi a excipienţilor. Trebuie evaluat efectul in vivo al produselor asociate secvenţei de acid nucleic exprimate care nu sunt destinate funcţiei fiziologice.

b) Studiile de toxicitate la doză unică se pot combina cu studii farmacologice şi farmacocinetice privind siguranţa, de exemplu, pentru investigarea persistenţei.

c)  Trebuie prezentate studii de toxicitate la doze repetate atunci când se prevede dozarea multiplă la subiecţi umani. Modul şi schema de administrare trebuie să reflecte cu stricteţe dozarea clinică planificată. Pentru cazurile în care dozarea unică poate determina funcţionalitatea prelungită a secvenţei de acid nucleic la om, trebuie avute în vedere studii de toxicitate la doze repetate. Durata acestor studii poate fi mai lungă decât cea a studiilor standard de toxicitate, în funcţie de persistenţa medicamentului pentru terapie genică şi de potenţialele riscuri anticipate. De asemenea, trebuie prezentată o justificare a duratei.

d) Trebuie studiată genotoxicitatea. Cu toate acestea, studiile standard de genotoxicitate se efectuează numai atunci când sunt necesare pentru testarea unei anumite impurităţi sau a unei anumite componente a sistemului de administrare.

e) Trebuie studiată carcinogenitatea. Nu sunt necesare studii standard de carcinogenitate efectuate pe rozătoare pe toată durata acestora de viaţă. Totuşi, în funcţie de tipul de medicament, se evaluează potenţialul tumorigen pe modele in vivo/in vitro relevante.

f)  Toxicitatea reproductivă şi de dezvoltare: se furnizează studii privind efectele asupra fertilităţii şi asupra funcţiei generale de reproducere. Se prezintă studii de toxicitate embriofetală şi perinatală şi studii privind transmiterea liniei de germeni, cu excepţia cazurilor în care în cerere se prezintă o justificare corespunzătoare, pe baza tipului de medicament în cauză.

g) Studii suplimentare de toxicitate

- Studii de integrare: se prezintă studii de integrare pentru orice medicament utilizat în terapie genică, cu excepţia situaţiei în care lipsa acestor studii este justificată ştiinţific, de exemplu, pentru că secvenţele de acid nucleic nu pătrund în nucleul celulei. Pentru medicamentele utilizate în terapia genică considerate a fi incapabile de integrare se realizează studii de integrare dacă informaţiile privind biodistributia indică un risc de transmitere a liniei de germeni.

- Imunogenitate şi imunotoxicitate: se studiază potenţialele efecte imunogene şi imunotoxice.

4.3. Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie celulară somatică şi produsele obţinute prin inginerie tisulară

4.3.1. Farmacologie

a)  Studiile farmacologice primare trebuie să fie adecvate pentru a demonstra dovada conceptului. Trebuie studiată interacţiunea produselor pe bază de celule cu ţesutul înconjurător.

b) Trebuie să se determine cantitatea de produs necesară pentru atingerea efectului dorit/dozei eficace şi, în funcţie de tipul de produs, frecvenţa de administrare.

c) Trebuie avute în vedere studii farmacologice secundare pentru a se evalua efectele fiziologice potenţiale care nu sunt asociate cu efectul terapeutic dorit al medicamentului pentru terapie celulară somatică, al produsului obţinut prin inginerie tisulară sau al substanţelor suplimentare, deoarece ar putea fi secretate molecule biologic active, pe lângă proteina (proteinele) de interes, sau proteina (proteinele) de interes ar putea avea situri-ţintă nedorite.

4.3.2. Farmacocinetică

a)  Nu sunt necesare studii farmacocinetice convenţionale pentru investigarea absorbţiei, distribuţiei, metabolizării şi excreţiei. Cu toate acestea, trebuie investigaţi parametri precum viabilitatea, longevitatea, distribuţia, creşterea, diferenţierea şi migrarea, cu excepţia cazurilor în care se prezintă în cerere o justificare corespunzătoare, pe baza tipului de produs în cauză.

b)   Pentru medicamentele utilizate în terapia celulară somatică şi produsele obţinute prin inginerie tisulară care produc în mod sistematic biomolecule active trebuie să se studieze distribuţia, durata şi volumul de expresie al acestor molecule.

4.3.3.  Toxicologie

a) Trebuie evaluată toxicitatea produsului finit. Trebuie avute în vedere teste individuale ale substanţei/substanţelor active, excipienţilor, substanţelor suplimentare şi ale oricăror impurităţi asociate procesului.

b) Durata observaţiilor poate fi mai mare decât la studiile de toxicitate standard, luându-se în considerare durata de viaţă anticipată a medicamentului şi profilul său farmacodinamic şi farmacocinetic. Trebuie furnizată o justificare a duratei.

c)    Nu sunt necesare studii de carcinogenitate şi genotoxicitate convenţionale, cu excepţia celor referitoare la potenţialul tumorigen al produsului.

d)   Trebuie studiate potenţialele efecte imunogene şi imunotoxice.

e) In cazul produselor pe bază de celule care conţin celule animale, trebuie tratate aspectele specifice de siguranţă asociate, cum ar fi transmiterea la om a agenţilor patogeni xenogeni.

5. CERINŢE SPECIFICE PRIVIND MODULUL 5

5.1.   Cerinţe specifice privind toate medicamentele pentru terapii avansate 5

5.1.1.  Cerinţele specifice din această secţiune reprezintă cerinţe suplimentare celor prevăzute în modulul 5 din partea I.

5.1.2. In situaţia în care aplicarea clinică a medicamentelor pentru terapii avansate impune o terapie concomitentă specifică şi presupune proceduri chirurgicale, trebuie investigată şi descrisă procedura terapeutică în ansamblu. Trebuie furnizate informaţii cu privire la standardizarea şi optimizarea acestor proceduri în timpul dezvoltării clinice. In cazul în care dispozitivele medicale utilizate în timpul procedurilor chirurgicale pentru aplicarea, implantarea sau administrarea medicamentului pentru terapii avansate pot avea un impact asupra eficacităţii sau siguranţei produsului pentru terapii avansate, trebuie furnizate informaţii cu privire la dispozitivele respective. Trebuie definită expertiza specifică necesară pentru realizarea activităţilor de aplicare, implantare, administrare sau urmărire. Ori de câte ori este necesar, se furnizează planul de formare a profesioniştilor din domeniul sănătăţii în ceea ce priveşte procedurile de utilizare, aplicare, implantare sau administrare a acestor produse.

5.1.3. Având în vedere că, datorită naturii medicamentelor pentru terapii avansate, procesul de fabricaţie a acestora se poate modifica pe parcursul dezvoltării clinice, pot fi necesare studii suplimentare pentru demonstrarea comparabilităţii.

5.1.4. In timpul dezvoltării clinice trebuie abordate riscurile care apar din cauza potenţialilor agenţi infecţioşi sau a utilizării de materiale derivate din surse animale, precum şi măsurile luate pentru a reduce aceste riscuri.

5.1.5.  Selectarea dozei şi graficul de administrare trebuie definite prin studii de determinare a dozei.

5.1.6.  Eficacitatea indicaţiilor propuse trebuie justificată prin rezultate relevante ale studiilor clinice care utilizează criterii de evaluare clinic semnificative pentru destinaţia de utilizare. In anumite condiţii clinice, pot fi necesare dovezi ale eficacităţii pe termen lung. Trebuie prezentată strategia de evaluare a eficacităţii pe termen lung.

5.1.7.  In planul de management al riscurilor se include o strategie pentru urmărirea pe termen lung a siguranţei şi eficacităţii.

5.1.8.  In cazul medicamentelor combinate pentru terapii avansate, studiile de siguranţă şi eficacitate trebuie concepute pentru medicamentul combinat în ansamblul său şi efectuate tot pe întregul ansamblu.

5.2.   Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie genică

5.2.1. Studii farmacocinetice la om

Studiile farmacocinetice la om trebuie să includă următoarele aspecte:

a)    studii de excreţie, pentru a investiga excreţia medicamentelor pentru terapie genică;

b) studii de biodistribuţie;

c) studii farmacocinetice ale medicamentului şi fracţiunilor de expresie a genelor (de exemplu, proteine exprimate sau semnături genomice).

5.2.2.  Studii farmacodinamice la om

Studiile farmacodinamice la om trebuie să vizeze expresia şi funcţionarea secvenţei de acid nucleic după administrarea medicamentului pentru terapie genică.

5.2.3.  Studii de siguranţă

Studiile de siguranţă trebuie să abordeze următoarele aspecte:

a) apariţia vectorului cu competenţă de replicare;

b) apariţia de noi tulpini;

c) rearanjarea secvenţelor genomice existente;

d)  proliferarea neoplastică determinată de mutagenitatea inserţională.

5.3.   Cerinţe specifice privind medicamentele pentru terapie celulară somatică

5.3.1. Medicamente pentru terapie celulară somatică al căror mod de acţiune se bazează pe producerea uneia sau a mai multor biomolecule active definite

Pentru medicamentele utilizate în terapia celulară somatică al căror mod de acţiune se bazează pe producerea unei sau mai multor biomolecule active definite, trebuie abordat profilul farmacocinetic (în special, distribuţia, durata şi volumul de expresie) al acestor molecule, dacă este realizabil.

5.3.2. Biodistribuţia, persistenţa şi grefarea pe termen lung a componentelor medicamentelor pentru terapie celulară somatică

Pe parcursul dezvoltării clinice trebuie urmărite biodistribuţia, persistenţa şi grefarea pe termen lung a componentelor medicamentelor pentru terapie celulară somatică.

5.3.3.  Studii de siguranţă

Studiile de siguranţă trebuie să abordeze următoarele aspecte:

a) distribuţia şi grefarea după administrare;

b) grefarea ectopică;

c)    transformarea oncogenă şi fidelitatea liniei de celule/ţesuturi.

5.4.  Cerinţe specifice privind produsele obţinute prin inginerie tisulară

5.4.1.  Studii farmacocinetice

In cazul în care studiile farmacocinetice convenţionale nu sunt relevante pentru produsele obţinute prin inginerie tisulară, trebuie urmărite biodistribuţia, persistenţa şi degradarea componentelor produsului obţinut prin inginerie tisulară în timpul dezvoltării clinice.

5.4.2.  Studii farmacodinamice

Trebuie concepute studii farmacodinamice care trebuie adaptate la specificul produselor obţinute prin inginerie tisulară. Trebuie prezentate dovezile de confirmare a conceptului şi cinetica produsului pentru obţinerea regenerării, reparării sau înlocuirii vizate. Trebuie avuţi în vedere markerii farmacodinamici adecvaţi asociaţi funcţiei/funcţiilor şi structurii vizate.

5.4.3.  Studii de siguranţă

Se aplică secţiunea 5.3.3.