ORDIN   Nr. 1224 din 30 septembrie 2004

pentru aprobarea Ghidului privind studiile de siguranta nonclinica necesare in vederea efectuarii studiilor clinice pentru evaluarea medicamentelor

ACT EMIS DE: MINISTERUL SANATATII

ACT PUBLICAT IN: MONITORUL OFICIAL  NR. 945 din 15 octombrie 2004

    Avand in vedere prevederile art. 10 alin. (9) din Ordonanta Guvernului nr. 125/1998 privind infiintarea, organizarea si functionarea Agentiei Nationale a Medicamentului, aprobata si modificata prin Legea nr. 594/2002, cu modificarile si completarile ulterioare, si ale Ordonantei de urgenta a Guvernului nr. 152/1999 privind produsele medicamentoase de uz uman, aprobata prin Legea nr. 336/2002, cu modificarile si completarile ulterioare,
    vazand Referatul de aprobare al Directiei generale farmaceutice, inspectia de farmacie si aparatura medicala nr. OB. 11.172/2004,
    in temeiul Hotararii Guvernului nr. 743/2003 privind organizarea si functionarea Ministerului Sanatatii, cu modificarile ulterioare,

    ministrul sanatatii emite urmatorul ordin:

    Art. 1
    Se aproba Ghidul privind studiile de siguranta nonclinica necesare in vederea efectuarii studiilor clinice pentru evaluarea medicamentelor, conform anexei care face parte integranta din prezentul ordin.
    Art. 2
    La data intrarii in vigoare a prezentului ordin se abroga orice dispozitie contrara.
    Art. 3
    Prezentul ordin se publica in Monitorul Oficial al Romaniei, Partea I.

                            Ministrul sanatatii,
                               Ovidiu Brinzan

    ANEXA 1

                                    GHID
privind studiile de siguranta nonclinica necesare in vederea efectuarii studiilor clinice pentru evaluarea medicamentelor

    CAP. 1
    Introducere

    I.1. Obiective
    Art. 1
    Prezentul ghid transpune Ghidul nr. 286/95, modificat, al Comitetului pentru Produse Medicamentoase Brevetate (Committee for Proprietary Medicinal Products - CPMP)/Conferintei Internationale pentru Armonizare (International Conference for Harmonisation - ICH).
    Art. 2
    (1) Scopul prezentului ghid este de a recomanda standarde internationale pentru studiile de siguranta nonclinica si de a promova armonizarea studiilor de siguranta nonclinica necesare pentru sustinerea studiilor clinice cu scop si durata determinate.
    (2) Armonizarea modului in care se efectueaza studiile de siguranta nonclinica contribuie la reducerea probabilitatii aparitiei unor diferente importante intre diferitele parti ale lumii.
    (3) Prezentul ghid faciliteaza efectuarea in timp optim a studiilor clinice si reduce utilizarea inutila a animalelor de experienta si a altor resurse; prin aceasta se promoveaza dezvoltarea sigura si etica a medicamentelor noi, precum si disponibilitatea acestora pe piata farmaceutica.

    I.2. Generalitati
    Art. 3
    Prezentul ghid este un document agreat international, referitor la domeniul de aplicare si durata studiilor de siguranta nonclinica necesare in vederea efectuarii studiilor clinice pentru medicamente.

    I.3. Domeniu de aplicare
    Art. 4
    (1) Recomandarile pentru studiile de siguranta nonclinica necesare in vederea autorizarii de punere pe piata a unui medicament includ, in mod uzual, studii de toxicitate dupa doza unica si dupa doze repetate, studii de toxicitate asupra functiei de reproducere, studii de genotoxicitate, studii de toleranta locala si, pentru produsele care prezinta risc sau sunt propuse pentru utilizare de lunga durata, evaluarea potentialului carcinogen.
    (2) Alte studii nonclinice includ studii farmacologice pentru evaluarea sigurantei si studii farmacocinetice (care se refera la absorbtia, distributia, metabolizarea si excretia medicamentului); aceste tipuri de studii si relatia lor cu efectuarea studiilor clinice sunt prezentate in prezentul ghid.
    (3) Prezentul ghid se aplica in situatii intalnite in mod obisnuit in cursul dezvoltarii conventionale a medicamentelor si trebuie privit ca un ghid general pentru dezvoltarea medicamentului; studiile de siguranta la animalele de experienta si studiile clinice la om trebuie planificate si proiectate pentru a reprezenta o abordare stiintifica si etica adecvata pentru medicamentul in dezvoltare.
    (4) Deoarece au avut loc modificari importante in ceea ce priveste tipurile de agenti terapeutici fabricati (de exemplu, medicamentele obtinute prin biotehnologie), paradigmele existente pentru evaluarea sigurantei pot fi uneori inadecvate sau nerelevante; evaluarea sigurantei in astfel de situatii se face de la caz la caz.
    (5) In mod similar, medicamentele in dezvoltare indicate in boli care pun in pericol viata sau in boli grave pentru care nu exista in mod curent mijloace terapeutice eficiente pot fi abordate de la caz la caz, atat in ceea ce priveste evaluarea toxicologica, cat si dezvoltarea clinica, pentru a optimiza si a grabi dezvoltarea medicamentului; in aceste cazuri, anumite studii pot fi reduse, amanate sau omise.

    I.4. Principii generale
    Art. 5
    (1) Dezvoltarea unui medicament este un proces in etape care implica evaluarea datelor de siguranta atat la animale de experienta, cat si la om; obiectivele evaluarii sigurantei nonclinice includ caracterizarea efectelor toxice la nivelul organelor-tinta, dependenta de doza, relatia cu expunerea si reversibilitatea potentiala.
    (2) Aceste date sunt importante pentru estimarea unei doze initiale sigure pentru studiile clinice si pentru identificarea parametrilor de monitorizare clinica a posibilelor efecte adverse; studiile de siguranta nonclinica, desi limitate la inceputul testarii clinice, trebuie sa caracterizeze adecvat efectele toxice care pot aparea in conditiile studiilor clinice sustinute.
    (3) Studiile clinice se efectueaza pentru a demonstra eficacitatea si siguranta unui medicament, incepand cu o expunere relativ mica, la un numar mic de subiecti; acestea sunt urmate de studii clinice in care expunerea creste, in mod uzual, o data cu doza, durata si/sau marimea populatiei de pacienti expusi.
    (4) Studiile clinice se desfasoara pe baza demonstrarii unei sigurante adecvate in cadrul studiului/studiilor clinic/clinice anterior/anterioare, ca si a datelor de siguranta nonclinica suplimentare, disponibile in momentul initierii studiilor clinice; efectele adverse serioase, clinice sau nonclinice, pot periclita continuarea studiilor clinice si/sau pot sugera necesitatea unor studii nonclinice suplimentare si o reevaluare a evenimentelor adverse din studiile clinice anterioare, pentru rezolvarea problemei.
    (5) Studiile clinice pot fi grupate in functie de scopul si de obiectivele lor; studiile vizand prima expunere umana sunt, in general, studii dupa doza unica, urmate de cresterea progresiva a dozelor, si studii dupa doze repetate pe termen scurt, pentru a evalua parametrii farmacocinetici si toleranta (studii de faza I - studii farmacologice la om); aceste studii sunt de multe ori efectuate pe voluntari sanatosi, dar pot include, de asemenea, si pacienti.
    (6) Urmatoarea faza consta in studii exploratorii de eficacitate si siguranta la pacienti (studii de faza II - studii terapeutice exploratorii); acestea sunt urmate de studii clinice de confirmare a eficacitatii si sigurantei pe populatii de pacienti (studii de faza III - studii terapeutice de confirmare).

    CAP. 2
    Studii farmacologice pentru evaluarea sigurantei

    Art. 6
    (1) Studiile farmacologice pentru evaluarea sigurantei includ evaluarea efectelor asupra functiilor vitale, respectiv la nivelul aparatului cardiovascular, sistemului nervos central, aparatului respirator; aceste efecte trebuie evaluate anterior primei expuneri umane.
    (2) Studiile pentru evaluarea sigurantei pot fi efectuate suplimentar, in cadrul studiilor de toxicitate sau separat.

    CAP. 3
    Studii de toxicocinetica si farmacocinetica

    Art. 7
    (1) Datele privind expunerea la animale de experienta trebuie sa fie evaluate anterior initierii studiilor clinice; datele suplimentare referitoare la absorbtia, distributia, metabolizarea si excretia la animale trebuie sa fie disponibile pentru a se compara caile metabolice la animale si la om.
    (2) In mod obisnuit, trebuie sa fie disponibile informatii adecvate in acest sens inainte de incheierea fazei I - studii farmacocinetice la om.

    CAP. 4
    Studii de toxicitate dupa doza unica

    Art. 8
    Toxicitatea dupa doza unica (toxicitatea acuta) a unui medicament trebuie evaluata la doua specii de mamifere inainte de prima expunere umana; un studiu in care dozele cresc progresiv este considerat o varianta acceptabila a studiului de toxicitate dupa doza unica.

    CAP. 5
    Studii de toxicitate dupa doze repetate

    Art. 9
    (1) Durata recomandata pentru studiile de toxicitate dupa doze repetate este de obicei corelata cu durata, indicatia terapeutica si faza studiului clinic propus; in principiu, durata studiilor de toxicitate dupa doze repetate, efectuate la doua specii de mamifere (una nerozatoare), trebuie sa fie egala sau sa depaseasca durata studiului clinic, pana la durata maxima recomandata pentru studiile de toxicitate dupa doze repetate (a se vedea tabelele nr. 1 si 2).
    (2) In anumite circumstante in care beneficiul terapeutic este semnificativ, studiile clinice pot fi extinse de la caz la caz mai mult decat durata studiilor de toxicitate dupa doze repetate care le sustin.

    V.1. Studii clinice de faza I si de faza II
    Art. 10
    (1) Pentru sustinerea studiilor clinice de faza I (studii farmacologice la om) si de faza II (studii terapeutice exploratorii) cu o durata de pana la doua saptamani sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate, efectuate la doua specii de mamifere (una nerozatoare), cu o durata minima de doua saptamani (a se vedea tabelul nr. 1).
    (2) Pentru sustinerea acestor tipuri de studii clinice cu o durata de pana la 1, 3 sau 6 luni sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate cu durata de, respectiv, 1, 3 sau 6 luni.
    (3) Pentru sustinerea studiilor clinice de faza I si de faza II cu o durata care depaseste 6 luni sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate la rozatoare, si studii de toxicitate cronica efectuate la nerozatoare.

    Tabelul nr. 1 - Durata studiilor de toxicitate dupa doze repetate, necesare in vederea sustinerii studiilor clinice de faza I si de faza II

_____________________________________________________
Durata studiilor     Durata minima a studiilor
clinice              de toxicitate dupa doze repetate
                     ________________________________
                     Rozatoare        Nerozatoare
_____________________________________________________
Doza unica           2 saptamani      2 saptamani
Pana la 2 saptamani  2 saptamani      2 saptamani
Pana la o luna       1 luna           1 luna
Pana la 3 luni       3 luni           3 luni
Pana la 6 luni       6 luni           6 luni*)
_____________________________________________________
    *) Rezultatele studiilor de toxicitate dupa doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate la nerozatoare, trebuie sa fie disponibile anterior initierii studiilor clinice cu durata mai mare de 3 luni; alternativ, daca este cazul, se recomanda ca rezultatele studiilor de toxicitate dupa doze repetate cu durata de 9 luni sa fie disponibile inainte de initierea unui studiu clinic cu durata mai lunga decat cea sustinuta de studiile de toxicitate dupa doze repetate disponibile.

    V.2. Studii clinice de faza III
    Art. 11
    (1) Pentru sustinerea studiilor clinice de faza III cu o durata de pana la doua saptamani sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate, efectuate la doua specii de mamifere (una nerozatoare), cu durata de o luna.
    (2) Pentru sustinerea studiilor clinice de faza III cu o durata de pana la o luna sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate cu durata de 3 luni.
    (3) Pentru sustinerea studiilor clinice de faza III cu durata de pana la 3 luni sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate la rozatoare, si studii cu durata de 3 luni, efectuate la nerozatoare.
    (4) Pentru sustinerea studiilor clinice de faza III cu durata mai mare sunt necesare studii de toxicitate dupa doze repetate cu durata de 6 luni, efectuate la rozatoare, si studii de toxicitate cronica efectuate la nerozatoare.

    Tabelul nr. 2 - Durata studiilor de toxicitate dupa doze repetate, necesare in vederea sustinerii studiilor clinice de faza III si a emiterii autorizatiei de punere pe piata

_____________________________________________________
Durata studiilor     Durata minima a studiilor
clinice              de toxicitate dupa doze repetate
                     ________________________________
                     Rozatoare        Nerozatoare
_____________________________________________________
Pana la 2 saptamani  1 luna           1 luna
Pana la 1 luna       3 luni           3 luni
Pana la 3 luni       6 luni           3 luni
Peste 3 luni         6 luni           Cronic
_____________________________________________________

    CAP. 6
    Studii privind toleranta locala

    Art. 12
    (1) Toleranta locala se studiaza la animale de experienta, utilizandu-se caile de administrare relevante pentru administrarea clinica propusa.
    (2) Evaluarea tolerantei locale trebuie efectuata anterior expunerii umane; studiile de toleranta locala pot fi efectuate in cadrul altor studii toxicologice nonclinice.

    CAP. 7
    Studii de genotoxicitate

    Art. 13
    (1) Testele in vitro pentru evaluarea mutatiilor si aberatiilor cromozomiale sunt necesare, in general, inainte de prima expunere umana; daca apar rezultate echivoce sau pozitive, trebuie efectuate studii suplimentare.
    (2) Bateria standard de teste pentru genotoxicitate trebuie efectuata anterior initierii studiilor clinice de faza II.

    CAP. 8
    Studii de carcinogenitate

    Art. 14
    (1) In mod obisnuit nu sunt necesare studii complete de carcinogenitate anterior inceperii studiilor clinice, cu exceptia unor situatii de risc.
    (2) Pentru medicamentele indicate in anumite boli severe, testarea carcinogenitatii, daca este necesara, poate fi incheiata dupa autorizarea medicamentului.

    CAP. 9
    Studii de toxicitate asupra functiei de reproducere

    Art. 15
    Studiile de toxicitate asupra functiei de reproducere trebuie efectuate tinandu-se seama de populatia expusa in studiile clinice.

    IX.1. Barbati
    Art. 16
    (1) Barbatii pot fi inclusi in studiile de faza I si de faza II anterior efectuarii studiilor nonclinice de fertilitate la masculi, deoarece in cadrul studiilor de toxicitate dupa doze repetate se efectueaza si evaluarea organelor de reproducere.
    (2) Studiile privind fertilitatea la masculi trebuie incheiate inainte de initierea studiilor clinice de faza III.

    IX.2. Femei care nu mai sunt in perioada fertila
    Art. 17
    Femeile care nu mai sunt in perioada fertila (de exemplu, sterilitate definitiva, postmenopauza) pot fi incluse in studii clinice anterior efectuarii studiilor nonclinice de toxicitate asupra procesului de reproducere, cu conditia ca studiile de toxicitate dupa doze repetate relevante (incluzand evaluarea organelor de reproducere la femele) sa fi fost efectuate.

    IX.3. Femei aflate in perioada fertila
    Art. 18
    (1) In ceea ce priveste femeile aflate in perioada fertila exista o mare preocupare referitoare la expunerea neintentionata embriofetala inainte de a fi disponibile informatii privind raportul risc/beneficiu.
    (2) Evaluarea nonclinica a toxicitatii asupra dezvoltarii embriofetale trebuie incheiata inainte de inceperea studiilor clinice de faza I la femei aflate in perioada fertila; de asemenea, evaluarea nonclinica a toxicitatii asupra fertilitatii la femele trebuie incheiata anterior initierii studiilor clinice de faza III.
    (3) In vederea obtinerii autorizatiei de punere pe piata trebuie prezentate studiile nonclinice de toxicitate asupra dezvoltarii pre- si postnatale.
    (4) Este necesara efectuarea studiilor complete de toxicitate asupra functiei de reproducere la femele si a bateriei standard de teste de genotoxicitate inainte de includerea femeilor aflate in perioada fertila in studii clinice, indiferent de faza, fara a utiliza metode foarte eficiente pentru controlul sarcinii, sau cand starea de graviditate nu poate fi precizata cu certitudine.

    IX.4. Femei gravide
    Art. 19
    (1) Includerea femeilor gravide in studii clinice impune efectuarea integrala prealabila a studiilor nonclinice de toxicitate asupra functiei de reproducere si a bateriei standard de teste de genotoxicitate.
    (2) Suplimentar sunt necesare, in general, si datele privind siguranta obtinute in cazul expunerilor umane anterioare.

    CAP. 10
    Studii suplimentare

    Art. 20
    In cazul in care datele nonclinice sau clinice obtinute pentru produsul studiat sau pentru produse inrudite nu sunt concludente din punct de vedere al sigurantei, poate fi necesara efectuarea unor studii nonclinice suplimentare.

    CAP. 11
    Studii clinice la copii

    Art. 21
    (1) Datele privind siguranta, rezultate in urma expunerilor anterioare ale adultilor, reprezinta cea mai relevanta sursa de informatii; aceste date trebuie sa fie disponibile anterior initierii studiilor clinice la copii; necesitatea datelor obtinute la adulti trebuie apreciata de la caz la caz.
    (2) Pe langa studiile adecvate de toxicitate dupa doze repetate, studiile complete de toxicitate asupra functiei de reproducere si bateria standard de teste de genotoxicitate trebuie sa fie disponibile anterior initierii studiilor clinice la copii; cand studiile nonclinice anterioare efectuate pe animale adulte, precum si datele de siguranta obtinute in studiile clinice efectuate la adulti sunt insuficiente, poate fi necesara efectuarea unor studii la animale tinere.
    (3) Necesitatea studiilor de carcinogenitate trebuie analizata anterior initierii studiilor clinice de lunga durata la copii, luandu se in considerare durata tratamentului sau existenta unor conditii de risc.